NC丨困扰血液学界半世纪谜题解开！核糖体蛋白突变，怎么一步步诱发恶性慢淋？

很多学医、学生物的朋友都会接触到一个经典 “医学悖论”——"Dameshek’s riddle"：核糖体是细胞里负责生产所有蛋白质的核心工厂，一旦工厂零件（核糖体蛋白）出现突变受损，细胞会立刻启动 p53 这个 “抑癌蛋白” 安保，直接叫停细胞分裂、诱导受损细胞凋亡，牢牢锁住癌变；但临床上慢性淋巴细胞白血病（简称 CLL，慢淋）里，RPS15 核糖体突变却是实打实的高危致癌突变。

2026年哈佛丹法伯癌症研究所Catherine J. Wu团队在《Nature Communications》刊发重磅成果，打造了全球首个专一在 B 细胞携带 RPS15 热点突变的小鼠模型，从临床患者样本、动物体内实验、细胞分子多层级拆解，证实核糖体蛋白 RPS15 热点突变是“慢淋”独立致癌驱动，阐明 “氧化应激 - 基因组不稳定 - TP53 共突变协同癌变” 完整轴，为 CLL 风险分层、靶向新药开发提供关键临床前证据。

01 临床数据：RPS15 突变专挑高危慢淋患者

研究汇总上千名慢淋患者基因数据，发现 RPS15 突变位置高度集中，只在蛋白尾部一小段氨基酸上，而S138F 突变最为多见。携带这个突变的病人 96% 都是预后很差的 IGHV 未突变型，近三分之一同时伴随 TP53 基因损坏，两种突变一起出现，病人存活时间会明显缩短。

为了搞清楚这个突变在体内到底做什么，研究团队搭建条件基因编辑小鼠，实现仅 B 细胞表达突变 RPS15，体内其他器官、免疫细胞全部保持正常基因。采用 Cd19-Cre/LoxP 系统，只有表达 CD19 的成熟 B 细胞会剪切激活 Rps15-S138F 突变等位基因，其余 T 细胞、脏器细胞完全不携带突变。

后续 RNA 测序检测证实，杂合小鼠 B 细胞中突变转录本占比约 50%，纯合小鼠约 80%，稳定模拟人类患者体内突变基因表达水平，为后续长达 24 个月的动物观察打下可靠模型基础完美模拟人类慢淋的发病细胞起源。

02 小鼠实验：单突变仅诱发惰性慢淋，搭配TP53 破损直接升级高恶淋巴瘤

观察 24 个月小鼠寿命，结果一目了然：

• 正常小鼠：无一例出现慢淋特征细胞；

• RPS15 杂合突变小鼠：37% 晚年患上典型慢淋，脾脏里大量 CD5 + 恶性 B 细胞；

• RPS15 纯合突变小鼠：10% 发展为慢淋；

• Trp53 单缺失小鼠：23% 发展为慢淋；

• Rps15 纯合 + Trp53 双突变小鼠：叠加 Trp53（小鼠版 TP53）缺失后病情急剧恶化，其中 23% 小鼠发展为慢淋，部分小鼠直接恶化成高度恶性大 B 细胞淋巴瘤（里希特转化），脾脏肿大几倍。

检测肿瘤基因表达发现，所有癌变细胞里促癌 MYC 基因疯狂激活，增殖相关通路全开，人和小鼠样本表现完全一致。

 03 癌变前期：细胞先 “躺平休眠”，氧化、DNA损伤双重内伤

年轻突变小鼠还没长出肿瘤时，体内 B 细胞早就出现异常：虽然促癌 MYC 基因有表达，但细胞分裂、DNA 修复相关基因全部被压制，细胞主动停止增殖。体外刺激细胞分裂也能发现，突变 B 细胞很难分裂增殖，大量卡在细胞静止 G1 阶段，更容易凋亡。

背后元凶是过量活性氧 ROS：突变细胞线粒体持续产生活性氧，持续破坏 DNA，DNA 损伤标记 显著升高，基因出现大量氧化诱导突变，染色体破碎形成微核。

04 p53 是人体缓冲盾，盾碎了肿瘤彻底失控

过量 DNA 损伤会唤醒 p53 蛋白，启动细胞休眠，阻止受损细胞分裂。如果用抗氧化药物 NAC 清除活性氧，细胞休眠状态就能缓解，恢复部分分裂能力。

但一旦 TP53 基因丢失、p53 蛋白失效，这层保护盾直接消失：受损细胞不再停滞，疯狂增殖，同时活性氧、DNA 损伤变得更严重，染色体乱序进一步加重。这也解释临床上为什么 RPS15 突变患者一旦合并 TP53 异常，病情会急剧恶化。

05 DNA 修复系统失灵，坏基因不断累积

   正常细胞 DNA 断裂后会靠 ATM 通路修复，但 RPS15 突变 B 细胞的 ATM 通路活性大幅下降，辐射造成的 DNA 破损没法及时修好长期积累下，细胞染色体大片段扩增、缺失，出现 Myc 等强力致癌基因拷贝增多，还会产生多个辅助癌变的二次突变，为肿瘤彻底成型铺路。

06 源头：核糖体结构坏掉，蛋白质翻译全乱套

RPS15 是核糖体小亚基核心零件，突变后核糖体组装失败，成熟功能性核糖体大幅减少。受损核糖体翻译蛋白质时会出错：

• 清除活性氧、修复 DNA 的蛋白产量变少，加重细胞损伤；

• 翻译到基因终止位置时卡住，发生 “通读错误”，合成异常蛋白破坏 B 细胞功能；

• p53 失效后，促癌 MYC 相关蛋白翻译暴增，细胞彻底癌变。

  
  

结语

看完从临床样本、小鼠动物实验再到细胞分子的层层拆解，困扰血液学界数十年的 Dameshek 悖论终于有了完整、清晰的答案。过去我们只看到 RPS15 突变和慢淋高危相关，却始终解释不了 “核糖体受损激活抑癌蛋白，为何还会催生肿瘤”；而这篇研究借助独一无二的 B 细胞特异性基因编辑小鼠模型，把矛盾背后两股拉扯的信号完整拆解开来：RPS15 突变带来的翻译紊乱、氧化损伤、DNA 破损会启动 p53 防御，让细胞长期处于休眠低增殖的癌前阶段，但 DNA 修复通路的先天缺陷又会持续积攒基因组漏洞，一旦 TP53 发生缺失这道关键防线崩塌，MYC 驱动的增殖信号就会彻底占据上风，甚至诱发致命的里希特转化。

未来依托该小鼠模型开展更多药物干预实验，或许能给出更多治愈慢淋的新思路。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70655-1