Nature | 餐后脂质代谢可持久增强T细胞免疫功能

进食后机体进入餐后代谢状态，全身营养物质水平发生动态改变。近日发表于《Nature》的一项研究证实，人体与小鼠体内，餐后状态下的T细胞具备更强的代谢能力，该优势在体外扩增、体内活化后仍可长期维持；血清中富含甘油三酯的乳糜微粒是核心调控因子，通过激活mTORC1通路重塑T细胞翻译程序，最终提升效应功能。研究还证实，从餐后供体采集制备的CAR-T细胞抗肿瘤疗效显著优于空腹状态，为免疫研究、疫苗接种、细胞治疗的样本采集与方案优化提供了全新思路。

空腹与餐后T细胞的基础代谢与功能差异

研究团队首先以健康人类受试者为对象，设置过夜空腹、进食6小时后两个时间点采集外周血CD3⁺ T细胞，同时利用小鼠模型开展平行验证。结果显示，两组T细胞表面经典分化标志物无明显差异，证明基础细胞亚群组成不受短期进食影响。但代谢层面出现显著区别，餐后来源的CD8⁺ T细胞葡萄糖摄取能力、胞内中性脂质含量、线粒体总量均显著升高，线粒体备用呼吸能力、糖酵解能力全面增强。功能检测发现，餐后T细胞分泌干扰素γ（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）等效应细胞因子的水平更高。

将两组T细胞在体外经CD3/CD28刺激并扩增7天后，餐后T细胞依旧保持更强的代谢表型与细胞因子分泌能力，同时中央记忆细胞比例更高、扩增效率更优。研究通过时序对照实验排除昼夜节律干扰，明确该表型由进食后的代谢环境直接导致。在多种品系小鼠、CD4⁺常规T细胞、初始CD8⁺T细胞模型中，均重复得到一致结果，证实该现象具有普适性。

餐后代谢能够提升人体T细胞的代谢能力与功能活性

餐后代谢驱动T细胞体内应答与记忆形成

为探究该效应在体内生理环境中的作用，研究采用同源异型标记细胞过继转移模型：将空腹、进食小鼠来源的初始OT-I  CD8⁺ T细胞按1:1比例混合，转入受体小鼠并接种痘苗病毒-卵清蛋白（VV-OVA）开展感染实验。

感染第11天检测发现，餐后来源的T细胞体内扩增规模更大，线粒体功能、细胞因子分泌等优势依旧保留；将体内活化后的T再次体外扩增，代谢优势仍持续存在。在记忆阶段（感染后45天），餐后T细胞的数量优势进一步凸显，该优势可维持至感染后40周。记忆T细胞的脂质含量、线粒体水平也延续了前期特征。

进一步实验表明，T细胞对餐后代谢信号的响应依赖抗原激活时机。若细胞转移后延迟接种疫苗，空腹与餐后T细胞的差距会逐步缩小；该效应不影响淋巴细胞减少诱导的增殖，证明其主要作用于TCR介导的活化过程。同时，初始T细胞与记忆T细胞均能感知餐后代谢信号，再次受到抗原刺激时，餐后来源的记忆T细胞仍具备更强的再扩增能力。转录组、染色质开放区域（ATAC-seq）数据显示，空腹与餐后T细胞在静息及活化状态下，转录组、表观修饰差异极小，提示餐后带来的功能优势并非由转录与表观重编程主导，而是发生在转录后层面。

餐后状态下的CD8⁺ T细胞在体内应对感染时反应更为强烈

血清乳糜微粒：介导餐后免疫调控的核心物质

研究证实，餐后免疫优势可通过血清实现转移。将空腹小鼠T细胞置于餐后血清中培养，其线粒体代谢能力会显著提升；反之餐后T细胞接触空腹血清，功能不会受损，人体T细胞实验也得到相同结论。实验排除肠道菌群、胰岛素信号的介导作用，长期抗生素清除肠道菌群后，空腹与进食小鼠的T细胞仍存在明显代谢差异；胰岛素受体阻断实验也未改变餐后T细胞的表型。对血清代谢物检测发现，空腹状态下β-羟基丁酸升高，餐后血清甘油三酯含量大幅上升。

研究分别给予小鼠碳水、蛋白质、脂质单一营养灌胃，结果显示仅脂质喂养可提升T细胞线粒体活性；脂肪酸氧化抑制剂依托莫西可显著削弱餐后T细胞的代谢优势，证实脂质是关键调控底物。餐后脂质主要以乳糜微粒形式存在，研究分离小鼠肠系膜淋巴中的乳糜微粒开展体外实验：空腹T细胞可摄取乳糜微粒中的脂质，并重现餐后T细胞的代谢表型；去除血清中的乳糜微粒后，餐后血清的增强效应完全消失。此外，乳糜微粒通过低密度脂蛋白受体（LDLR）被T细胞识别摄取，利用骨髓嵌合小鼠模型验证，LDLR缺陷会使T细胞丧失餐后代谢增强的特征，明确了乳糜微粒-LDLR这一核心作用轴。

mTORC1通路：脂质调控T细胞翻译与功能的关键枢纽

蛋白质组学分析显示，餐后T细胞中DNA复制、RNA加工、脂质代谢、蛋白翻译相关蛋白丰度显著上调，翻译水平整体提升；嘌呤霉素掺入实验直接证明餐后T细胞的翻译活性更强。

mTORC1是感知营养、调控翻译的核心通路。实验证实，餐后T细胞中AKT、S6、4E-BP1等mTORC1通路磷酸化水平显著升高；使用雷帕霉素抑制mTORC1后，餐后T细胞的翻译活性、线粒体功能均回落至空腹水平。机制上，乳糜微粒携带的胆固醇经溶酶体酸性脂肪酶、NPC1转运，进一步激活mTORC1，伊曲康唑阻断NPC1后，乳糜微粒对mTORC1的激活作用被抑制。从细胞分裂层面来看，T细胞活化后的每一代子代细胞，均延续了餐后带来的高脂质、高线粒体、高细胞因子表型；抑制AMPK通路无法逆转空腹T细胞的代谢缺陷，说明单纯调控能量感应通路不足以弥补营养差异，脂质驱动的mTORC1活化是核心机制。

餐后状态优化细胞治疗的体内疗效

研究将该成果转化至肿瘤细胞治疗领域，先后开展小鼠TCR-T与人类CAR-T模型验证。

（1）小鼠模型：分离进食、空腹Pmel-1抗原特异性T细胞，体外扩增后回输至荷瘤小鼠。结果显示，餐后来源的T细胞能更有效抑制肿瘤生长，显著延长小鼠生存期。

（2）人类CAR-T模型：对同一健康供体，分别在空腹、餐后两个时间点采集T细胞，制备靶向CD19的CAR-T细胞。体外检测发现，餐后CAR-T细胞线粒体呼吸、糖酵解能力更强，体外杀伤活性更高。

体内动物实验中，将两类CAR-T细胞回输至携带NALM6白血病细胞的免疫缺陷小鼠：空腹组CAR-T治疗后肿瘤易复发，而餐后制备的CAR-T细胞抗肿瘤效果更持久，小鼠存活率大幅提升，其体内留存数量、效应细胞因子分泌能力也更具优势。

研究意义：刷新免疫代谢认知，赋能细胞治疗临床优化

本研究揭示了餐后脂质代谢通过乳糜微粒-LDLR-mTORC1信号轴持久调控 T 细胞功能的全新机制，打破了过往仅聚焦长期饮食干预的研究局限，明确短期进食带来的全身营养变化会从转录后层面重塑T细胞的代谢与翻译程序，这一发现也解释了供体营养状态差异为何会造成免疫实验结果波动，为免疫学研究、疫苗研发的实验标准化提供了重要参考；同时该成果转化价值突出，仅通过调整细胞采集时机，无需复杂基因改造便可提升CAR-T等免疫细胞产品的体内活性与抗肿瘤疗效，为肿瘤细胞治疗开辟了简单高效的优化新方向。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10432-8