Cell | D-SPIN：从单细胞扰动数据构建调控网络，解码细胞应答的核心组织原则

人类细胞的基因调控网络如同精密的信息处理系统，主导着细胞命运决定、稳态维持与外界扰动响应。从基因敲低到药物处理，各类扰动如何重塑细胞状态，背后的全局调控逻辑一直是未解难题。传统调控网络研究依赖低通量实验，难以覆盖全基因组规模，而主流计算方法或缺乏可解释性、或无法整合多条件扰动信息，更难以实现细胞状态的精准模拟与预测。近日，一项发表于Cell的重磅研究，推出全新计算框架D-SPIN（Dimension-scalable Single-cell Perturbation Integration Network），首次实现从大规模单细胞扰动转录组数据中，直接构建可解释、可生成的基因调控网络模型，系统揭示了细胞响应遗传与药物扰动的全局组织规律，为精准调控细胞状态、解析药物作用机制、设计组合治疗方案提供了全新范式。

传统方法的局限与D-SPIN的技术突破

长期以来，基因调控网络重构受制于实验规模与计算方法的双重限制。经典生化手段仅能解析局部通路，基于深度学习的预测模型虽能拟合数据，却因参数复杂、结构黑箱而缺乏生物学可解释性。随着Perturb-seq等高通量单细胞扰动技术的成熟，研究已能并行测量数千种基因敲低、上百种药物处理下数百万细胞的转录响应，海量数据为全局网络构建提供可能，但如何将跨条件、多扰动的数据整合为统一且可解释的调控模型，始终是领域核心瓶颈。更为关键的是，自然状态下大量调控关系被冗余通路掩盖，仅在外界扰动后才会显现，传统相关性与互信息方法无法识别这类隐藏调控。D-SPIN的核心突破在于，以统计物理自旋网络模型为基础，将细胞群体的转录状态视作概率分布，通过统一的调控网络解释所有扰动条件下的细胞状态变化，同时利用扰动信息解锁隐藏的基因互作，实现高精准、可扩展、可生成的网络推断。该框架无需染色质开放数据等额外信息，仅依赖单细胞转录组扰动数据，就能完成从基因到通路、从模块到全局的完整网络解析。

D-SPIN从单细胞扰动数据构建统一基因调控网络模型

D-SPIN在网络推理基准测试任务中展现了卓越的性能

全基因组扰动解析：解锁细胞命运调控与稳态响应机制

研究将D-SPIN应用于K562细胞全基因组Perturb-seq数据，基于9867个基因敲低、200万单细胞的数据集，构建了30个基因程序的调控网络，自动识别出转录、翻译、蛋白酶体、细胞周期等七大功能模块，揭示了细胞维持稳态的全局协同逻辑。在细胞命运调控层面，D-SPIN精准识别出红系与髓系分化的核心调控因子，不仅找到传统差异分析无法检出的KLF1、NFE2、GFI1B、PU.1、MEF2C等关键因子，还首次通过数据驱动发现NPM1的双重抑制作用，揭示BCR-ABL1阻断细胞分化的分子机制。在全局扰动响应层面，D-SPIN通过网络粗粒化，发现细胞面对基因损伤时仅采用四种核心稳态策略，分别以上调代谢、转录、翻译或蛋白降解为特征，不同扰动通过远程通路协同实现功能代偿，颠覆了局部修复的传统认知。

免疫药物扰动图谱：解码药物作用与组合调控新机制

研究团队进一步构建了502种免疫调节药物、150万单细胞的药物响应图谱，覆盖T细胞、B细胞、NK细胞、髓系细胞等28种免疫细胞状态，利用D-SPIN解析药物调控网络与作用机制。D-SPIN将有效药物分为强抑制剂、弱抑制剂、糖皮质激素、M1巨噬细胞诱导剂等七大类，精准区分不同药物的转录调控特征。在基因层面，框架构建了包含399个转录因子、187个激酶、71个磷酸酶的调控网络，识别出LYN、FYN、LCK等Src家族激酶作为免疫激活的核心信号枢纽，与药物作用靶点高度吻合。更为重要的是，研究发现糖皮质激素与Src抑制剂虽均能抑制免疫激活，却通过独立通路调控M2巨噬细胞程序，二者组合可通过叠加招募基因程序，产生全新的超抑制M2巨噬细胞状态，为抗炎与肿瘤免疫治疗提供了全新组合策略。

D-SPIN通过人类免疫调节药物作用下的单细胞mRNA测序实验

剂量组合预测：少量实验即可重构细胞状态相图

临床药物研发的核心挑战在于，如何以最少实验预测全剂量组合的细胞响应。研究团队以达沙替尼与哈西奈德为模型，验证了D-SPIN的插值预测能力。结果显示，仅需单药剂量数据与任意一组组合剂量数据，D-SPIN就能精准学习药物互作规律，定量推断所有未测剂量下的基因程序响应与细胞状态分布，重构髓系细胞的状态转变相图。模型可准确捕捉从激活巨噬细胞、M2巨噬细胞、静息单核细胞到超抑制单核细胞的连续转变，预测精度与全量实验训练结果高度一致。这一突破极大降低了药物组合筛选的实验成本，为精准给药与个性化治疗方案设计提供了计算基础。

研究意义：重塑单细胞扰动研究与转化应用底层逻辑

这项研究推出的D-SPIN框架，首次实现了从大规模单细胞扰动数据到可解释、可生成调控网络的端到端构建，突破了传统方法的精度、扩展性与可解释性瓶颈，重塑了细胞扰动响应的研究范式。D-SPIN不仅能解锁隐藏调控关系、精准识别核心调控因子，还能模拟细胞状态、解析药物机制、预测组合效应，为基础生物学研究与转化医学应用提供了统一工具。在基础研究层面，框架适用于各类细胞类型与扰动场景，为解析细胞命运决定、发育调控、疾病机制提供了全新手段；在转化应用层面，D-SPIN可精准定位药物靶点、优化药物组合、预测剂量效应，推动免疫治疗、抗炎药物、细胞治疗从经验筛选走向机制驱动的精准设计。随着单细胞扰动数据的持续积累，D-SPIN将成为解码细胞调控逻辑、实现细胞状态精准编程的核心计算引擎。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.028